万历十二年，伴随着持续抨击已经无法还嘴的张居正，沉一贯的美好时光开始了。他先是升任詹事府少詹事，同时兼任了翰林院侍读学士，开始有机会为朱翊钧教习学业，也有机会笼络更多人团结在他左右。
在此期间，随着“国本之争”的日益兴起，沉一贯敏锐地发现这将会是一次双方都没有退路的死战。于是，深谙权术和制衡之道的沉一贯以回家省亲为由请假了，之后则长期以病为由，闲居家中不出，避免过早陷入争斗，同时积极养望，积攒名声。
果然，就在沉一贯窝在家中暗中观察之际，大明朝廷上演了最热闹的桥段，申时行、王家屏、王锡爵这些个首辅们前赴后继，一个个都栽在了这件事上。而沉一贯却露出了阴险的笑容——根本抑制不住的那种。
为了替自己提前预热，沉一贯遥控浙党成员在朝中造势，上疏奏请朱翊钧起用自己。万历二十二年，朱翊钧任命沉一贯为南京礼部尚书，继续协理詹事府。但是，沉一贯却以身体患病为由婉言谢绝赴任。
其实，沉一贯对于礼部尚书的职位已经很满意了，只是前面加上“南京”二字就令这个尚书的含金量大打折扣——我说生病那是装病养望，你还真让我在南京养老啊？因此，沉一贯选择继续蛰居，他认为目前的局势下，朝廷必然还会再次起用自己。
事实证明，沉一贯的确是一位老谋深算的狐狸。难怪他能以三甲进士的身份去统领人才济济的浙党，难怪他能“身在局外，心在局中”，原来靠得就是这份老辣、这种对时局的判断力和对大局的掌控力。
次年，也就是万历二十三年，内阁的缺编已经非常严重，只有赵志皋一人在任，既是首辅又是阁臣，于是万历下旨由朝臣们廷议推举入阁的人选。
在浙党成员的卖力吆喝下，沉一贯的呼声甚高，最终与朱赓、沉鲤等人同时入围，获准参预机务出任了东阁大学士。
此时的首辅是赵志皋，这位就不必介绍了，不仅老病，性格还懦弱，几乎所有的言官和御史们都没把他太当回事。《明史·赵志皋传》评价他：志皋为首辅，年七十余，耄矣，柔而懦，为朝士所轻，诟谇四起。
入阁当年，沉一贯就开始为自己立威，以便为日后接替赵志皋做铺垫。他将言官袁可立当成了自己杀鸡儆猴的工具——这是因为袁可立和沉鲤关系匪浅，而沉鲤又与自己矛盾甚大，所以沉一贯借故将袁可立廷杖并革职为民。
这件事是有记载的，《弘光朝伪东宫伪后及党祸纪略》记载中说：祸始于万历间，浙人沉一贯为相，擅权自恣，多置私人于要路。
随着国本之争的持续发酵，排在沉一贯之前的许多阁臣们能逃跑的纷纷逃跑，逃跑不了的也在家养病。
首辅赵志皋递交近百份辞呈皆被朱翊钧拒绝，终于累倒在家不起。期间，沉一贯开始逐渐掌握了内阁的大权，在赵志皋病逝后，他终于成为了大明王朝的第四十二位内阁首辅。而此时，坚持与文官集团搞非暴力不合作的朱翊钧已经彻底神龙见首不见尾，许久不上朝不露面。
沉一贯认为，首辅的权力再大，说到底也还是皇帝授予的。如果要想保住自己的权势，就必须顺承皇帝的心意，避免成为第二个张居正。而且，由于今上极难对付，必须打起十二分的精神来伺候好他。
当然了，在伺候好朱翊钧的基础上，还要避免自己成为所有朝臣们的靶子，成为众失之的。因此，还要时刻注意在朝臣中树立自己的威严，不能任谁都来踩和自己，避免成为第二个赵志皋。
筹划好以后，沉元辅开始工作了。当然了，他和前任们一样，面临的最大麻烦依然还是“国本之争”。
朱翊钧在这个问题上已经熬倒了好几位首辅，而且已经僵持了十几年，所以他不可能在沉一贯面前妥协。可是，皇长子朱常洛都已经年满十八岁了，此时仍然没有定论，所有人包括朱翊钧自己都很清楚，如果此事再这么长期悬而不决，必定会成为祸国殃民的导火索。
结果沉一贯就捡了个大便宜。当新上任的首辅沉一贯试探性地上疏提及此事时，皇帝竟然当即照准了，同意册立皇长子朱常洛为太子，皇三子朱常洵为福王，皇五子朱常浩为瑞王，皇六子朱常润为惠王，皇七子朱常瀛为桂王。
虽然是意外惊喜，但沉一贯何等鸡贼，他担心朱翊钧日后反悔，当即就拟旨并被御笔签发准备明日公布。沉元辅很兴奋，因为之前那么多的首辅们都没搞定的事儿，他一出手就轻易摆平了。
可是意外仍然发生了。当郑皇贵妃闻讯后，立即找到朱翊钧，不依不饶，坚持要册立自己的儿子朱常洵为太子——至少不能册封朱常洛。
朱翊钧无奈，连夜召沉一贯入宫，要他交回圣旨，而册立太子之事则改日再议。沉一贯一听，那哪儿成啊？于是谎称已经将圣旨内容透露给了朝中众臣，大家此刻已经开始弹冠相庆高呼陛下圣明了。
事情到了这一步，朱翊钧终于没辙，毕竟“君无戏言”是一个浅显的道理，他也终归还是要脸的，于是只得同意正式册立朱常洛为太子。至此，国本之争才算告一段落。
而此时，由于明朝的强势介入，与日军在朝鲜半岛已经陷入了僵持。在是战是和的问题上，沉一贯作为首辅积极主战，向朱翊钧上呈《论倭贡市不可许疏》，其中主张停止边贸、封锁海运，采用更为强硬的方式逼迫日本从朝鲜半岛撤军。
沉一贯的此议一出，整个浙党都积极行动起来，开始四处造势，朝中瞬间就被主战派们占据了上风。受此影响，朱翊钧最终下定决心对日强硬到底，开启了国家战争模式。而沉一贯本人，也因此赢得了忠君爱国的美誉。
但是，随着事态的发展，很多人却相信他绝非出于公心，真正的目的还是为了保住自己“浙党”一系的大本营浙江免受日本倭寇的长期袭扰。
而后世史家一般都认为，伴随着大明持续在朝鲜半岛大规模用兵，相当程度上纵容了后金在东北地区的崛起。这样，为日后满清崛起并且入关取代明朝而埋下了深深的隐患。