光緒三十一年（1905年），在孫中山領導的民主革命影響下，陳垣和幾位青年志士在廣州創辦了《時事畫報》，宣傳反帝愛國思想。
光緒三十二年（1906年），陳垣因進行反清鬥爭，被清政府抓捕，爲躲避追捕，陳垣回到新會老家擔任篁村小學教師。他到職後，承包了學校大部分課程，他不僅教學生國文、算學等基礎課程，而且還教學生體操和唱歌。
光緒三十三年（1907年），陳垣先後在振德中學和義育學堂教國文和歷史課程。
宣統三年（1911年）辛亥革命爆發，陳垣和康仲犖創辦《震旦日報》及其副刊《雞鳴錄》，以迎接革命，在辦報和學習醫學過程中，陳垣以筆作槍，寫了大量時文。
民國元年（1912年），陳垣被選爲中華民國衆議院議員。由於議員是專職性質，他來到北京定居。到北京後，陳垣突然發現了太多有利的讀書條件，不少年輕時根本不敢想象的書籍能隨時看到，讓他一下眼界大開，特別是民國四年（1915年）接觸到從承德入京收藏的文津閣《四庫全書》後。作爲年輕的參議員，陳垣精明能幹、文才極好，得到了當時交通系首領梁士詒的賞識，先後在梁士詒主持的稅務處、內國公債局、毛革改良會等機構任職。因政局混亂，潛心於治學和任教。他曾在一段時期內信仰宗教，故從民國六年（1917年）開始，陳垣發奮著述中國基督教史，於是有《元也裏可溫考》之作。陳垣認爲，中國基督教初爲唐代的景教，以次爲元代的也裏可溫教、明代的天主教、清以後的耶穌教。所謂“也裏可溫”，是元代基督教的總稱。元亡，也裏可溫就絕跡於中國。但作爲宗教史來說，它又是世界宗教史的一個組成部分。陳垣這一著作不但引起中國文學界的注意，也受到國際學者和宗教史研究專家的重視。
從民國六年（1917年）到民國三十四年（1945年）的近三十年，陳垣在宗教史、元史以及歷史年代學、避諱學、校勘學等領域，作了許多開創性的或總結性的工作。這些與故宮博物院豐富的檔案文獻收藏息息相關，其中對《四庫全書》、明清檔案的利用，構成了他這一時期著作的特色之一。
民國十二年（1923年）起，陳垣開始在燕京大學任教，初爲講師。
民國十三年（1924年），馮玉祥驅逐溥儀出宮。11月20日，清室善後委員會成立，李煜瀛爲委員長，在李煜瀛的推薦下，陳垣任常務委員，主持常務工作。
民國十四年（1925年）10月10日，故宮博物院成立，陳垣任理事會理事兼圖書館館長，圖書館分圖書、文獻兩部，沈兼士、袁同禮副之，正式履行新式博物館所賦予的典藏、保管、陳列、研究和出版等職責。
民國十五年（1926年）3月至民國十七年（1928年）6月期間，故宮博物院在北洋軍閥皖、直、奉等支持的臨時執政府肘腋下，先後歷經四次改組，包括維持員、保管委員會、維持會及管理委員會等四個時期，陳垣在這一過程中勉力維持，發揮了極其重要的作用。9月，陳垣受聘爲公教大學副校長；之後，陳垣一直在北京輔仁大學教授學生國文、歷史等課程，既使在擔任北京輔仁大學校長之後。
民國二十七年（1938年）5月，日本侵略軍攻佔華北重鎮徐州之後，日僞政府強迫北平全市懸掛日僞國旗，並強令羣衆上街遊行，以示慶祝。輔仁大學及其附屬中學堅決拒絕執行掛旗、遊行等無理要求。結果日僞震怒，強令輔仁大學及附屬中學停課3天，並多次派人找校長陳垣“質問”。陳垣回答道：“我們國土喪失，只有悲痛，要慶祝，辦不到！”堅決不掛旗，不遊行，與日僞不屈抗爭。
陳垣在元史、歷史文獻學、宗教史等領域皆有精深研究，留下了十幾種專著、百餘篇論文的豐富遺產。陳垣主要的著述有《元西域人華化考》《校勘學釋例》《史諱舉例》及《通鑑胡注表微》等，另有《陳垣學術論文集》行世。陳垣與陳寅恪並稱爲“史學二陳”，二陳又與呂思勉、錢穆並稱爲“史學四大家”。他的許多著作成爲史學領域的經典，有些被翻譯爲英、日文，在美國、德國、日本出版。
民國十五年（1926年）至1952年，任輔仁大學校長。1949年以前，他還擔任過京師圖書館館長、故宮博物院圖書館館長。1949年後，任中國科學院歷史研究所第二所所長。1952年至1971年，任北京師範大學校長。
在上個世紀六十年代那場大動亂，陳垣被軟禁。1971年6月21日，陳垣飲恨以歿，享年92歲。
關於陳垣其人，筆者不想多做評價，在這裏只想給讀者推薦以下文字：
1949年，胡適和陳寅恪同機離開北平。
由於二陳一胡（陳垣、陳寅恪、胡適）爲當時中國史學界的重要人物，他們都在南京政府搶運計劃的名單上。
這3個史學大師，從這一年開始分手，各自走了3條不同的道路。
胡適先飛美后赴臺，陳寅恪客居廣州，辭不赴京。
只有陳垣能順應潮流，繼續做輔仁大學的校長，一直做到院系調整以後的北師大。
1948年12月13日，胡適還在給陳垣的信中談論與《水經注》有關的問題。
從信中可以看出兩位學者的交情。
胡適在信的末尾寫下這樣的話：“今夜寫此短信，中間被電話打斷六次之多，將來不知何時纔有從容治學的福氣。”（《陳垣來往書信集》191頁）
3個月後，1949年4月29日，陳垣在《人民日報》上發表了標誌他一生重大轉變的《給胡適之先生一封公開信》，雖然信的語氣尚不激烈，但卻意味着這兩個朋友之間的友誼結束了，同時也意味着他和陳寅恪的友誼也畫上了句號。
他在信中說：“在北平解放的前夕，南京政府三番兩次的用飛機來接，我想雖然你和寅恪先生已經走了…”當時的陳垣“親眼看到人民在自由的生活着、青年學生們自由學習着、教授們自由的研究着”。
關於陳垣給胡適的這封信，我們至今未見手跡。