此時，袁世凱任命的北洋第六師師長馬繼增爲第一路司令，率領第六師、第八師一旅、河南唐天喜的第七混成旅、奉天範國璋第二十師第三十九旅、第二混成旅騎兵隊及炮兵隊等部約三萬人，號稱“十萬大軍”，此時已氣勢洶洶進入湘西各縣，意圖經貴州進攻雲南。
雖然北洋軍兵多將廣，裝備精良，兵種齊備，但東路軍並未被北軍的氣勢所嚇倒。
王文華將三個團的兵力分成三路，一路爲吳傳聲團攻黔陽、洪江，一路爲毛文華團攻晃州（今湖南省新晃縣）、沅州（今湖南省芷江縣），一路爲彭文治團攻麻陽。
戰鬥打響後，各路護國軍以湘西多山和官兵長於山地作戰的優勢，利用游擊戰術，以少勝多，連勝十多仗，有效殺傷北洋軍。
經過半個多月的英勇作戰，東路軍陸續攻佔晃州、黔陽、沅州、麻陽、靖縣、通道、綏寧等縣城，殲敵三個混成團，斃傷、擊潰敵軍約萬人。兵強馬的壯北洋軍被裝備簡陋的護國軍打得一敗塗地，第一路司令馬繼增羞愧自殺。
爲了穩住軍心，袁世凱隨即命令馬繼增下屬第十旅旅長周文炳繼任第一路司令，拼湊了四個混成旅馳赴湘西，又在寶慶(今湖南邵陽市)招募退伍兵二千餘人，充實到湘西前線，向護國軍反撲。
護國軍前仆後繼，堅守陣地，英勇反擊。至四月初，整個湘西除常德、桃源、辰溪等少數縣外，其餘二十一縣或被護國軍攻克，或宣佈護國討袁。湘西北洋軍陷於反袁各縣的包圍之中，進退維谷。
護國第一軍右翼東路軍在湘西英勇殺敵，徹底粉碎了袁世凱經湘黔攻滇的企圖，鼓舞和推動了西南和全國的倒袁護國運動。
對於護國第一軍右翼北路軍、東路軍的戰績，蔡鍔當時曾有高度評價：“黔軍此次分出川、湘，苦戰辛勞，每能出奇制勝，以少勝多，略地千里，迭複名城，致令強虜膽喪，逆賊心摧，功在國家，名垂不朽。”
護國軍主力第一軍按初定出師計劃，其左翼第一梯團所部兩支隊於民國四底年出發，第二年的一月十六日已行抵滇川接壤的新陽地區，該處及燕子坡、黃坡耳、捧印村等地，已有袁軍川軍防守。
十七日護國軍進至燕子坡，袁軍憑山列陣。護國軍一支隊仰攻，二支隊繞道許堰突擊袁軍後路，袁軍不支棄山逃遁，護國軍乘此勝追擊，勢如破竹，黃坡耳、鳳來場直至捧印村俱被佔領。到十八日已完全佔領橫江。
十九日第一支隊踞金沙江右岸，以大炮牽制敵軍，第二支隊經羅東渡江，由山後發起突擊。支隊長楊蓁率敢死士衝鋒猛進，二十日晨，袁軍棄柏村溪退踞敘州。
護國軍進至柏樹溪後，袁軍敘府守軍望風譁潰。
二十一日，護國軍兵不血刃，進駐敘府，敘府各界代表歡迎護國軍入城。敘府即成爲護國軍進入四川后奪取的第一個重要縣城。
袁世凱聞耗大震，下令五祥禎爲川南鎮守使，責令帶罪立功。
四川將軍陳宦調兵分四路反攻敘州：一路五祥禎率所部由自流井進攻敘北；一路爲馮玉祥所部由瀘州方面進攻敘東；一路爲朱登五統漢軍（巡防軍）由犍爲進攻敘西；一路由瀘州方面分兵一股繞高珙迸擾敘南。
敘州位於四川盆地南緣，長江上游，金沙江、岷江下游，川滇兩省結合部。地形南北長、東西窄，地勢西南高、東北低。西部爲大小涼山餘脈，南部爲雲貴高原北坡，東北屬盆中方山丘陵區，也屬戰略要地。
一月二十九日，護國軍一支隊二營長馬鑫培所部，與來自自流井大股袁軍戰於宗場附近之鬥牛巖，支隊長鄧泰中亦於次日率援隊馳至，激戰兩晝夜，袁軍頑強抵抗。在兩軍相持不下之時，三十一日，二支隊長楊蓁率兵一排多助戰，護國軍士氣大振，冒死衝殺，袁軍不敵向自流井潰走。
護國軍奪獲大炮二尊，殺傷敵兵四百餘人，生擒者數十人，陣地彈殼堆積寸餘；護國軍乘勝追擊。
同日，二支隊營長田鍾穀亦與來自滬州馮玉祥所部大股袁軍戰於白沙場，袁軍據龍頭山，用炮數尊並機關槍十數挺集中掃射，護國軍第四連連長楊盛民戰歿，第三連長凌邦亦受重傷，其餘官兵傷亡亦衆，但仍死力抵禦。
半夜一支隊一營亦至，向袁軍左翼合力圍攻，鏖戰三晝夜之久，斃袁軍營長一人，連長三人，兵數百人；袁軍旅長馮玉祥亦負重創，向南溪潰退。
護國軍猛力追擊，袁軍投河溺斃甚多，奪獲大量槍炮子彈，俘獲百餘人。
袁軍朱登五所部漢軍，分由屏山、牯舌片、涼水井犯敘，俱爲護國軍所阻。由屏山分兵一部犯柏樹溪，同樣被護國軍擊退。
二月四日晨，袁軍又集川軍二個營、北洋軍六個連回攻宗場。四日薄暮，護國軍冒雨衝擊袁軍，袁軍抵擋不住而奔竄，死百餘人，傷者衆多，奪取大炮二尊，機關槍一挺，彈藥 四十餘馱，駝炮騾五匹。
六日晚，袁軍一團，陳宦親軍兩營，由犍爲方面據牛喜場進窺敘州城。護國軍一小部依險相持，以大部包敵列陣。護國軍出其不意四面環擊，袁軍驚潰。追殺三十餘里，奪獲大炮二尊、大量槍彈。
此戰役前後劇戰七八晝夜，護國軍僅一梯團，共有兵五營。三路袁軍計二旅數營，護國營以士氣勇敢，卒摧大敵。
另一路袁軍見三路既敗，亦只好繞道退回瀘州，陳宦四路攻敘的計劃以大敗告終。
護國一軍中路於民國五年一月十四日由昆明出發，前部第三支隊長董鴻勳率隊於一月二十六日抵畢節。
雲南宣佈獨立後，陳宧對護國軍北上十分恐慌，即命川軍第二師師長劉存厚率一旅從瀘州趕赴永寧，並派兵扼守古藺雪山關，企圖防堵滇軍入川。
前邊說過了，劉存厚曾是蔡鍔的部屬，也曾和唐繼堯在陸軍第十九鎮卅七協七十四標共事。當時卅七協協統是蔡鍔。七十四標標統是羅佩金，唐繼堯是第一營管帶，劉存厚是第二營管帶。因此，劉存厚早就與蔡鍔有了聯繫，決心反袁起義。當中路軍前鋒董鴻勳部抵達畢節時，劉存厚即派員前來聯繫。
隨後，董鴻勳部在劉存厚所部的配合下由畢節一路北進。於一月二十八日佔領赤水河，接着連克雪山關、磨泥站、營盤山、高土坡等處，三十一日進抵永寧，二月一日，進入納溪縣城（今瀘州市納溪區）。納溪縣城位於長江南岸，北距長江對岸之瀘州約二十公里，是進入瀘州的必經之地。
董鴻勳部抵納溪後，劉存厚遂發佈護國討袁通電，宣佈起義。並將所屬劉寶、陳禮門兩個團改稱爲護國軍，自任“四川護國軍總司令”。
隨後，劉存厚與董鴻勳協商會攻瀘州事宜，決定趕在敵人大部分增援軍未到瀘州之前，董鴻勳支隊與劉存厚師的陳禮門團協同北攻，儘快攻下瀘州。
五日，護國軍向袁軍發起勇猛的攻勢，經與敵激戰一天，於六日晨佔領瀘州對岸的藍田壩、月亮巖等地。隨後，董鴻勳將藍田壩、月亮巖交由陳禮門團防守，並與陳禮門商議分兩路會攻瀘州。一路由陳禮門團自藍田壩、月亮巖助攻，一路由董本人自率其支隊兩個營由長江下游泰安場渡過長江，攻擊瀘州側背。
瀘州北瀕沱水，南面長江，東據兩江會合之口，西有龍透關的險隘，三面環水，一面靠山，易守難攻，素有“鐵打瀘州”之稱。而此地又爲滇、黔入川之咽喉，歷來爲兵家必爭之地。然而，此時瀘州的敵情卻發生了重大變化。對此，護國軍方面顯然還不知之不多。
本來，在天津密會上，蔡鍔和梁啓超等人考慮到敵強我弱實際情況，爲爭取戰場上的主動，曾商定待護國軍潛運到四川邊境後再宣佈雲南獨立，然後迅速給川南敵人以猝不及防的打擊，佔領敘府、瀘州等要地。
但由於梁啓超於十二月二十日急電蔡鍔，通報了袁世凱將派周自齊赴日洽談條件，以換取日本承認帝制和江蘇將軍馮國璋“盼滇速起”，且將“立應”的緊急情況，並建議雲南提前起義。
蔡鍔等人因而在參戰部隊尚未集結、有關準備沒有完成的情況下，提前宣佈了獨立。以致雲南宣佈獨立半月後，蔡鍔才率領護國軍主力自昆明出發。這就給了袁世凱調兵入川，使其主力先行抵達瀘州的機會。